Um passo a mais para definir a dose de warfarin pela genética?

Autora: Lisa NainggolanPublicado em 05/03/2008

Nashville, TN – Um recente estudo prospectivo demonstrou que as variações em um gene afetam a resposta inicial ao warfarin, mas a variabilidade em um outro gene não. [1] As variações genéticas nos genes CYP2C9 (citocromo P450, a enzima que metaboliza o warfarin) e VKORC1 (vitamina K epoxide redutase, que é um alvo farmacológico importante do warfarin) observadas pelo Dr. Ute I Schwarz, da Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, e colaboradores foram previamente demonstradas influenciando as respostas individuais ao warfarin. Os pesquisadores relataram suas descobertas no volume de março da revista médica New England Journal of Medicine.
“Nosso estudo mostrou que, durante as primeiras semanas da terapia com warfarin, a variação no gene VKORC1 representa um determinante mais importante para a sensibilidade ao warfarin do que a variação no gene CYP2C9”, declarou ao heartwire o autor principal Dr. C Michael Stein (Vanderbilt University School of Medicine).
Em um editorial anexo,[2] Dras. Susan B Shurin e Elizabeth G Nabel (National Heart, Lung, and Blood Institute [NHLBI], Bethesda, MD) disseram: “Esses achados acrescentam informações importantes ao conhecimento sobre a farmacogenética do warfarin, mas também nos fazem lembrar que a história do warfarin está longe de terminar”.

Primeiras semanas da terapia com warfarin são problemáticas

Schwarz e colaboradores explicam que a terapia com warfarin é desafiadora devido à grande variação nas respostas e, portanto, nas necessidades da dose. Para alcançar e manter uma dosagem ideal de warfarin, o tempo de protrombina e o Índice de Normalização Internacional (no original em inglês, International Normalized Ratio – INR) são monitorados e as doses são ajustadas para manter o INR de cada paciente dentro de uma estreita faixa terapêutica. Um INR <2>4 leva a um risco aumentado de hemorragia.
Os pesquisadores afirmam que estudos anteriores demonstraram que pacientes com certas variantes genéticas comuns do gene CYP2C9 necessitam de uma dose menor de warfarin e um tempo maior para alcançar uma dose estável, além de apresentarem um maior risco de alta anticoagulação e hemorragia grave. Polimorfismos no gene VKORC1 são, também, associados a uma menor necessidade de warfarin durante a terapia de longo prazo e, em algumas pesquisas, demonstrou contribuir mais na variação da necessidade da dose do que os do gene CYP2C9. Seguindo essas observações, o FDA aprovou no ano passado uma mudança de embalagem para o warfarin, descrevendo os efeitos estudados do CYP2C9 e VKORC1 nas necessidades da dose.
Contudo, “existe pouca informação sobre a as contribuições relativas do CYP2C9 e VKORC1 na resposta à anticoagulação em pacientes durante a iniciação da terapia com warfarin”, destacam os pesquisadores.
Dr. Stein explica que a dose individual de warfarin para um determinado paciente tem sido realizada na base da “tentativa e erro”. Esse processo pode levar várias semanas, porque são necessários alguns dias para que os efeitos de uma mudança na dose de warfarin atinjam uma nova resposta estável. A dose de warfarin que pessoas diferentes precisam pode variar mais do que um fator de 10, ele explica.

Resposta precoce é fortemente influenciada pela variabilidade no VKORC1

Os pesquisadores examinaram os efeitos das variantes do CYP2C9 (designadas CYP2C9*1, CYP2C9*2 e CYP2C9*3) e do VKORC1 (designadas A e não-A) em uma coorte de 297 pacientes selecionados prospectivamente que estavam iniciando a terapia com warfarin por uma série de indicações clínicas. Os desfechos do estudo foram: o tempo para o primeiro INR dentro da faixa terapêutica, o tempo para o primeiro INR >4, o tempo acima da faixa terapêutica de INR, a resposta de INR ao longo do tempo e as necessidades da dose de warfarin.
Os pesquisadores observaram que a primeira resposta de INR ao warfarin foi mais fortemente influenciada pela variabilidade genética no gene VKORC1 do que nos genótipos CYP2C9. Especificamente, os pacientes com os genótipos A/A do VKORC1 apresentaram um tempo diminuído para o primeiro INR dentro da faixa terapêutica (p = 0,02 em comparação com o genótipo não-A/não-A) e para um INR >4 (p = 0,03 em comparação com não-A/não-A). Essas diferenças nas respostas ocorreram independentemente do ajuste empírico da dose de warfarin, destacaram.
Por outro lado, os genótipos CYP2C9 não afetaram o tempo do primeiro INR dentro da faixa terapêutica, mas predisseram o tempo do primeiro INR >4 (p = 0,03). As variações de ambos os genes foram associadas às necessidades da dose de warfarin após as duas semanas iniciais de terapia, mas sem a incidência de episódios hemorrágicos.
Para Dr. Stein, foi uma surpresa que o genótipo CYP2CP não tenha muita influência na resposta inicial ao warfarin, mas, retrospectivamente, isso faz sentido cientificamente — os efeitos das diferenças genéticas de VKORC1 (VKORC1 sendo o alvo do warfarin) mostrariam resultados imediatamente, enquanto os efeitos das variantes genéticas do CYP2C9 necessitariam, primeiro, de concentrações diferentes de warfarin para se desenvolverem.
“Nossos resultados confirmam a relação entre o genótipo CYP2C9 e a resposta ao warfarin que tem sido observada por outros pesquisadores, mas também indicam que no início do processo de anticoagulação, o efeito do haplótipo VKORC1 é maior do que o do genótipo CYP2C9, e a presença de um alelo VKORC1 A é associada a uma sensibilidade maior e acelerada ao warfarin”, relataram os pesquisadores.

Ainda não é o momento da primeira opção

No editorial, as Dras. Shurin e Nabel disseram que, “apesar dos dados prospectivos importantes sobre a variabilidade na resposta do INR à terapia inicial com warfarin,” a abordagem ainda não é para a primeira opção. Em depoimento ao heartwire, Dr. Stein concorda com essa declaração: “Nossos dados contribuem para o campo de estudo, mas ainda há muito trabalho a ser feito”.
Entretanto, elas enfatizam que muitas pesquisas em andamento estão em processo de elucidar os caminhos pelos quais os genótipos CYP2C9 e VKORC1 influenciam a sensibilidade ao warfarin, tanto agindo sozinhos, com outros genes, ou em combinação com fatores ambientais.
Dr. Stein afirma que “existem vários estudos multicêntricos que estão sendo desenvolvidos para estudar o impacto clínico da genética — em outras palavras, para observar se existem benefícios clínicos mensuráveis. O conceito básico de randomização para tratamento padrão versus tratamento determinado por genótipo é o mesmo para a maioria dos estudos propostos.”
Entretanto, Dr. Stein alerta: “Os achados em todos os grupos serão de grande interesse, mas acredito que nós não devemos nos distanciar do subgrupo de pacientes com a necessidade das menores doses de warfarin (isto é, naqueles homozigotos como variantes); no entanto, os estudos devem ser preparados adequadamente para estudar aqueles grupos nos quais o maior impacto clínico individual é mais provável.”

Referências bibliográficas
Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. New Engl J Med 2008; 358: 999-1008.
Shurin SB and Nabel EG. Pharmacogenomics--ready for prime time? New Engl J Med 2008; 358: 1061-1063.

http://www.medcenter.com/Medscape/content.aspx?id=8206&LangType=1046